Los niveles altos de colesterol en el torrente sanguíneo pueden provocar una afección llamada hipercolesterolemia, que plantea riesgos importantes para las arterias y la salud cardiovascular en general. En un avance significativo, investigadores de la Universidad de Barcelona y la Universidad de Oregón han desarrollado una nueva herramienta terapéutica destinada a controlar los niveles de colesterol, abriendo nuevas formas de prevenir la aterosclerosis, una enfermedad caracterizada por depósitos de grasa que se acumulan a lo largo de las paredes de las arterias.
El equipo de investigación ideó una estrategia innovadora para bloquear la actividad de una proteína clave llamada PCSK9 (proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), que es crucial para mantener la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), a menudo llamado colesterol “malo”. Utilizando moléculas llamadas horquillas de polipurina (PPRH), este enfoque aumenta la absorción celular de colesterol al tiempo que reduce los efectos secundarios negativos comúnmente asociados con las estatinas.
Dirigido por los profesores Carles J. Ciudad y Verónica Noe de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona, el estudio, publicado en Biochemical Pharmacology, también contó con la colaboración de Nathalie Pamir de la Universidad de Oregon. La investigación recibió financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España y de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
PCSK9 ha llamado la atención en la última década como un objetivo clave para el control del colesterol y la protección cardiovascular. Esta enzima se une a los receptores de la superficie celular que normalmente capturan el colesterol LDL. Cuando PCSK9 se une a estos receptores, reduce su disponibilidad, lo que provoca niveles elevados de colesterol LDL en el torrente sanguíneo, lo que aumenta significativamente el riesgo de hipercolesterolemia.
El equipo de investigación utilizó PPRH para silenciar la expresión del gen PCSK9. Al inhibir este gen, la estrategia da como resultado un mayor número de receptores de LDL (LDLR), lo que aumenta la absorción de colesterol por las células. Este mecanismo es eficaz para reducir los niveles de colesterol circulante y reducir el riesgo de formación de placa dentro de las arterias.
Los PPRH son moléculas de ADN monocatenario u oligonucleótidos capaces de unirse a secuencias complementarias de ADN o ARN. En este estudio, los investigadores identificaron dos PPRH específicos, HpE9 y HpE12, que disminuyen los niveles de proteína y ARN de PCSK9 al tiempo que aumentan los niveles de LDLR.
El profesor Carles J. Ciudad explica cómo funcionan estas PPRH: “Un brazo de cada cadena de polipurinas HpE9 y HpE12 se une específicamente a las secuencias de polipirimidina de los exones 9 y 12 de PCSK9 mediante enlaces Watson-Crick”. Esta interacción inhibe la transcripción genética y la actividad de la ARN polimerasa.
Se validó in vivo una nueva técnica terapéutica utilizando ratones transgénicos que expresan el gen humano PCSK9. Los resultados indicaron que tanto HpE9 como HpE12 eran muy eficaces en las células HepG2. Específicamente, HpE12 mostró una disminución significativa del 74 % en los niveles de ARN de PCSK9 y del 87 % en los niveles de proteína. En ratones transgénicos, una sola inyección de HpE12 pudo reducir los niveles plasmáticos de PCSK9 en un 50% y los niveles de colesterol en un 47% en tres días.
A lo largo de los años, se han desarrollado varias estrategias terapéuticas para atacar la PCSK9 para el control del colesterol, incluidos métodos de silenciamiento genético que utilizan ARNip, oligonucleótidos antisentido o técnicas CRISPR. Entre estos, se destacan en aplicaciones clínicas el inclisiran, un agente de ARNip dirigido a PCSK9, junto con anticuerpos monoclonales como evolocumab y alirocumab.
Los expertos creen que los PPRH, en particular el HpE12, ofrecen muchas ventajas como oligonucleótidos terapéuticos. Estos incluyen bajos costos de síntesis, estabilidad y falta de inmunogenicidad. Además, este enfoque innovador contra la PCSK9 no se asocia con efectos secundarios como la miopatía que a menudo se asocia con las terapias tradicionales con estatinas.
