La ataxia de Friedreich (AF), una enfermedad hereditaria rara y grave, se manifiesta principalmente en la infancia o la adolescencia, normalmente entre los 5 y los 15 años de edad. La mayoría de las personas con este trastorno enfrentan una esperanza de vida limitada, y a menudo solo viven entre los 30 y los 40 años. Actualmente, no existen tratamientos ampliamente aceptados que puedan reducir o revertir eficazmente la enfermedad, lo que lleva a los investigadores a explorar opciones de tratamiento innovadoras. Los científicos del Mass General Brigham and Broad Institute lograron recientemente avances significativos en esta área al identificar una mutación genética que podría allanar el camino para futuros tratamientos. Sus hallazgos fueron publicados en la revista la naturaleza.
Para comprender mejor los mecanismos detrás de la AF y explorar tratamientos potenciales, los investigadores están utilizando organismos modelo pequeños pero poderosos. La enfermedad está relacionada con una deficiencia de frataxina, una proteína mitocondrial que desempeña un papel clave en la producción de grupos de hierro y azufre esenciales para los procesos de energía celular. Investigaciones anteriores del laboratorio Mutha han destacado que exponer células humanas, gusanos y ratones a condiciones de bajo oxígeno, o hipoxia, puede mitigar parcialmente los efectos de la deficiencia de frataxina.
En lugar de utilizar la hipoxia como enfoque terapéutico directo, el equipo de investigación la utilizó como herramienta para descubrir supresores genéticos de la enfermedad. Joshua Meisel, ex becario postdoctoral en el Hospital General de Massachusetts (MGH) y actual profesor asistente en la Universidad Brandeis, enfatizó la importancia de su descubrimiento: la capacidad de atacar una proteína supresora identificada, FDX2, con medicamentos más convencionales.
Un equipo de investigación que incluía al premio Nobel Gary Ruvkun, Ph.D., se centró en las especies de nematodos. C. Elegancia Investigar cómo las células pueden adaptarse a la ausencia de frataxina. Al diseñar gusanos completamente desprovistos de proteínas y cultivarlos en un ambiente con poco oxígeno, pudieron mantenerlos vivos. Esta configuración experimental permitió probar gradualmente los cambios genéticos, lo que finalmente condujo a la supervivencia de algunos gusanos incluso con altos niveles de oxígeno, una condición normalmente letal para los organismos deficientes en frataxina.
La secuenciación de los genomas de estos resistentes gusanos reveló mutaciones en dos genes mitocondriales, FDX2 y NFS1. Experimentos posteriores confirmaron estos hallazgos mediante ingeniería genética avanzada, investigaciones bioquímicas y estudios adicionales con células humanas y de ratón para evaluar los mismos mecanismos compensatorios en sistemas biológicos más complejos.
Los resultados indicaron que ciertas mutaciones en FDX2 y NFS1 permiten a las células compensar la pérdida de frataxina restaurando la producción de grupos de hierro y azufre. Estos grupos son vitales para generar energía celular y apoyar diversas funciones metabólicas. Curiosamente, el estudio encontró que los niveles elevados de FDX2 interferían con este proceso compensatorio, mientras que FDX2 (mediante mutación o eliminación de una copia de un gen) mejoraba la producción de grupos y la salud celular en general.
Según el Dr. Vamsi Mooth, coautor principal del estudio, es crucial lograr un equilibrio entre la frataxina y la FDX2. Explicó que para las personas que nacen con suficiente frataxina, niveles ligeramente reducidos de FDX2 pueden proporcionar beneficios, lo que demuestra el complejo equilibrio necesario para una homeostasis bioquímica adecuada.
Terapéuticamente, la reducción de los niveles de FDX2 en modelos murinos de AF ha mostrado mejoras significativas en los síntomas neurológicos, lo que sugiere que esta estrategia puede servir como base para futuras terapias. La investigación sugiere que modular con precisión las proteínas que interactúan con la frataxina puede ayudar a reducir el daño que surge de su pérdida.
A pesar de estos resultados alentadores, los investigadores advierten que el equilibrio óptimo entre frataxina y FDX2 puede diferir entre tejidos y afecciones. Se necesitan más estudios para determinar cómo se regula este equilibrio en los humanos. Se necesitan ensayos preclínicos para verificar la seguridad y eficacia de modificar los niveles de FDX2 antes de considerar ensayos clínicos en humanos.
El equipo de investigación incluye a Meisel, Mutha y Ruvkun, junto con Pallavi R. Joshi, Amy N. Spellbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presley P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy y David P. Barondeau. Cabe señalar que el MGH tiene la condición de inventor de las patentes relacionadas con los usos terapéuticos de la hipoxia presentadas por el MGH. Junto con Meisel y Ruvkun, también es inventor de una patente independiente que utiliza la tecnología analizada en el estudio. El proyecto recibió financiación de varias organizaciones, incluida la Ataxia Research Alliance de Friedrich y los Institutos Nacionales de Salud. Meisel y Miranda recibieron apoyo adicional de fondos especiales de investigación, lo que enfatiza aún más el apoyo colaborativo y multifacético detrás de este importante esfuerzo de investigación.
